Sul finire del III secolo, giunsero nel Montefeltro, dalla Dalmazia, Leone e il compagno Marino, ai quali si deve la diffusione del cristianesimo che si propagò rapidamente in tutta la regione circostante, fino alla nascita della Diocesi di Montefeltro.  Leone è considerato, per tradizione, il primo Vescovo di Montefeltro, anche se l’istituzione della Diocesi risale, probabilmente, al periodo fra VI e VII secolo, quando San Leo venne eretta a città.

Sull’originario sacrario edificato da Leone stesso sorse la Pieve, edificio che raccoglie intorno a sé il nucleo della città medievale.  Dopo il VII secolo, accanto alla Pieve, fu innalzata la Cattedrale, consacrata al culto del Santo Leone.  Nel 1173 venne completamente rinnovata e unita alla possente torre campanaria di origine bizantina.  Il nucleo della città sacra, composto dal Palazzo Vescovile e dalla residenza dei Canonici, veniva così a costituire un vero e proprio agglomerato urbano, la civitas Sanctis Leonis, arricchita di altri edifici dalla dinastia dei Montefeltro stabilitasi a San Leo a metà del 1100 e che assunse titolo e nome dalla fortezza di Montefeltro-San Leo.

Il centro medievale conserva gli edifici romanici, Pieve, Cattedrale e Torre Campanaria, mentre i palazzi residenziali hanno subito numerose trasformazioni durante il periodo rinascimentale. L’abitato storico si estende intorno alle chiese che affacciano sulla piazza centrale ed è composto da numerosi edifici tra i quali il Palazzo Mediceo, la residenza dei Conti Severini-Nardini, il Palazzo Della Rovere.

Distanziata dall’agglomerato urbano è la Fortezza di Francesco di Giorgio Martini. Il primitivo nucleo altomedioevale, in cui dal 961 al 963 era stato assediato Berengario Re d’Italia da Ottone I di Germania, venne ampliato tra XIII e XIV secolo, quando i Malatesta riuscirono a sottrarre San Leo ai Montefeltro. Il Mastio medievale, difeso dalle quadrangolari torri malatestiane, venne ridisegnato dall’architetto senese Francesco di Giorgio Martini per volere di Federico da Montefeltro nel 1479.

La fortezza vide importanti vicende guerresche durante il Rinascimento: fu sottratta per pochi mesi ai Montefeltro dal duca Valentino nel 1502 e ai Della Rovere dalle truppe medicee nel 1517.  Devoluta allo Stato Pontificio nel 1631, la rocca perse la sua valenza bellica e fu adattata a carcere. Nel 1788, essendo le carceri della Fortezza oltremodo insalubri, Giuseppe Valadier, nominato da Pio VII architetto dello Stato della Chiesa, vi apportò le necessarie migliorie. Dal 1791 fino alla morte (1795) vi fu rinchiuso Giuseppe Balsamo, noto come Alessandro conte di Cagliostro, uno dei più enigmatici ed affascinanti avventurieri del tempo.

Con l’avvento dell’Unità d’Italia, San Leo non fu oggetto di riadattamenti urbanistici, mantenendo ancor oggi inalterato l’impianto urbanistico medievale.